LA EXPOSICION DE ETANOL EN LA MITOCONDRIA DISMINUYE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EN HEPATOCITOS EN RATAS DE CULTIVO.
El metabolismo mitocondrial depende del movimiento de los metabolitos hidrofílicos a través de la mitocondria la membrana externa a través del canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC). Aquí se evaluó la permeabilidad VDAC intracelular de las mitocondrias en hepatocitos cultivados después de la permeabilización de la membrana plasmática con 8 IM digitonina
El bloqueo de VDAC con polianión Koenig se inhibió desacoplada y ADP-estimulado la respiración y permeabilizando a los hepatocitos en un 33% y 41%, respectivamente. Diez veces mayor digitonina (80 ml) el KPA se inducio por la inhibición y también del citocromo C, lo que significa membrana la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, en exposición aguda de etanol también se redujo la respiración mitocondrial y la accesibilidad de adenilato quinasa (AK) de las membranas de los hepatocitos permeabilizadas en un 40% y 32%, respectivamente.
Esta inhibición fue revertida por digitonina alta. La permeabilidad de la membrana externa se evaluó de forma independiente con microscopía confocal de atrapamiento de dextrano kDa 3 tetrametilrodamina conjugado (RhoDex) en mitocondrias de los hepatocitos mecánicamente permeabilizadas. El etanol disminuyó atrapamiento RhoDex en mitocondrias en un 35% de la observada en las células control. En general, estos resultados demuestran que el etanol aguda la exposición disminuye la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa más probable por la inhibición de VDAC
Las respuestas agudas del hígado al etanol comprometen a la mitocondria en la generación de ATP, también hay una respuesta aguda del hígado al etanol, el etanol también produce un estado hipermetabólico caracterizado por un rápido incremento en el metabolismo del alcohol (SIAM), una cerca duplicación de la respiración mitocondrial y un desacoplamiento aparente de la fosforilación oxidativa mitocondrial el metabolismo mitocondrial requiere el continuo intercambio de sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Este intercambio es catalizado por intercambiadores específicos localizados en la membrana interna, incluyendo el transportador de nucleótidos de adenina, el transportador de fosfato, el transportador de ácido dicarboxílico, la carnitina-acetilcarnitina transporte y otros. Por el contrario, el intercambio de casi todos los metabolitos solubles en agua entre el citosol y el espacio intermembrana es ampliamente aceptado que se produzca principalmente a través de aniones dependiente de voltaje canal (VDAC) de la membrana externa mitocondrial. Otros tipos de canales grandes también se describen en la mitocondria membrana externa, pero estos canales no VDAC permanecen cerrados, excepto cuando se abre por el pro-apoptóticos y de señalización en o dedicados a funciones específicas, como la importación de proteínas, el VDAC es el único canal en la membrana mitocondrial externa sin embargo, se identificó que facilita el intercambio de hidrófilo pequeños metabolitos entre el espacio intermembrana mitocondrial y el citosol. Así, los cambios de permeabilidad VDAC podría ser importante en la regulación global del metabolismo mitocondrial. Aunque la exposición aguda por etanol induce la disfunción mitocondrial en los hepatocitos, se sabe poco sobre el mecanismo molecular subyacente alteraciones mediadas por el etanol de metabolismo mitocondrial. Se propuso que el cierre VDAC podría explicar, al menos en parte, la supresión de generación de ATP mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos después de etanol.
Ekhson Holmuhamedov a,b,*, John J. Lemasters c
a Department of Cell and Developmental Biology, School of Medicine University of North Carolina at Chapel Hill, CB#7090, 236 Taylor Hall, Chapel Hill, NC 27599-7090, USA
b Center of Theoretical Problems of Physico-Chemical Pharmacology, Moscow 119991, Russia
c Center for Cell Death, Injury and Regeneration, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425, USA
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